對于體外診斷試劑注冊產(chǎn)品來說，臨床試驗是多數(shù)注冊項目都會面對的事項。本文為大家介紹幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)認可及醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計，一起看正文。
對于體外診斷試劑注冊產(chǎn)品來說，臨床試驗是多數(shù)注冊項目都會面對的事項。本文為大家介紹幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)認可及醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計，一起看正文。
一、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的認可
境外臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結(jié)果影響的論證資料。注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。
二、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑臨床試驗設(shè)計要點
2.1與對比方法的比較研究
2.1.1對于已有同類產(chǎn)品上市的，臨床試驗應(yīng)選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，評價申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的一致性，評價內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點的檢測和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測。對比試劑的選擇應(yīng)考慮檢測的耐藥基因及突變位點范圍、適用的樣本類型、產(chǎn)品性能等方面應(yīng)與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性，選擇已上市同類產(chǎn)品進行臨床試驗時，對比試劑配套使用的核酸提取試劑應(yīng)滿足其說明書要求。
對比方法建議選擇能夠區(qū)分不同基因及不同突變位點的產(chǎn)品。如臨床試驗選擇不區(qū)分突變位點的產(chǎn)品作為對比產(chǎn)品，臨床試驗還應(yīng)針對對比方法檢測陽性病例采用合適的方法確認突變類型。
2.1.2對于尚無同類產(chǎn)品上市的，申請人可采用試驗體外診斷試劑與核酸序列測定（如Sanger測序等）方法進行對比試驗，評價兩種檢測方法的一致性，評價內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點的檢測和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測。
臨床試驗資料中應(yīng)對測序方法進行詳細的介紹，針對測序過程的引物設(shè)計應(yīng)提供依據(jù)。明確檢測過程中配套使用的核酸提取試劑，針對測序方法提交性能驗證數(shù)據(jù)，證明測序方法與試驗體外診斷試劑的可比性。如測序試驗委托其他機構(gòu)完成，還應(yīng)提交由臨床試驗機構(gòu)委托第三方機構(gòu)/實驗室開展相關(guān)試驗的測序服務(wù)合同/協(xié)議。
2.2與藥敏試驗的比較研究
在上述比較研究的基礎(chǔ)上，為了進一步評價產(chǎn)品臨床性能，臨床試驗還應(yīng)采用試驗用體外診斷試劑與幽門螺桿菌體外藥敏試驗（如E-test試驗等）進行比較研究。臨床試驗過程中選擇的微生物藥敏檢測試劑抗生素應(yīng)與產(chǎn)品說明書預(yù)期用途中明確的抗生素一致。
3.臨床試驗受試人群的選擇
臨床試驗的受試人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，基于產(chǎn)品預(yù)期用途，臨床試驗入組人群應(yīng)為已確診為幽門螺桿菌感染的病例。幽門螺桿菌感染的確診可以為尿素呼氣試驗（UBT）、已上市幽門螺桿菌核酸或抗原檢測試劑、組織學(xué)檢測等。
針對2.1與對比方法的比較研究(耐藥基因檢測與已上市同類產(chǎn)品和/或核酸序列測定方法的比對研究)，因入組病例在治療前及治療后病原體載量及耐藥情況可能存在差異，為了充分評價產(chǎn)品性能，建議臨床試驗針對治療前和治療后的病例均有一定數(shù)量的入組。
針對該類產(chǎn)品特點，產(chǎn)品在設(shè)計過程中包括內(nèi)控基因。為了進一步評價內(nèi)控基因的性能，臨床試驗需開展內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的比對，該部分研究入組人群應(yīng)為疑似幽門螺桿菌感染的病例。
臨床試驗應(yīng)針對耐藥基因入組一定數(shù)量的弱陽性病例。
4.臨床試驗樣本類型
幽門螺桿菌耐藥基因檢測可能涉及的樣本類型包括胃粘膜組織、糞便等。臨床樣本的采集建議按照國家衛(wèi)健委發(fā)布的相關(guān)實驗室檢測技術(shù)方案執(zhí)行。對于胃黏膜組織，如臨床前性能研究確認新鮮胃黏膜組織和凍存胃黏膜組織之間不存在差異，則臨床試驗可以匯總統(tǒng)計或以其中一種開展。
如申報產(chǎn)品適用于不同的樣本類型，例如胃粘膜組織、糞便等，應(yīng)針對不同樣本類型分別進行臨床性能評價，包括分別進行樣本量的估算等。
5.臨床試驗樣本量
建議采用單組目標(biāo)值法公式進行樣本量估算，臨床試驗陽性樣本和陰性樣本數(shù)量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
5.1針對與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個抗生素耐藥基因的最低陽性和陰性樣本例數(shù)。
樣本量估算公式如下：
臨床試驗中，針對產(chǎn)品檢測范圍內(nèi)的每種突變位點均應(yīng)具有一定的陽性例數(shù)。針對臨床常見的各突變位點分別不低于70例。針對臨床試驗過程中較難收集的突變位點，病例數(shù)不少于30例。
5.2針對與藥敏試驗的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個抗生素的最低耐藥和敏感樣本例數(shù)。其中靈敏度和特異度的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。
5.3針對內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測定方法的對比試驗，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算最低陽性和陰性樣本例數(shù)。其中陽性符合率和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。
6.臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析
臨床試驗結(jié)果一般以四格表的形式進行總結(jié)，并據(jù)此計算試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，或與對比方法的陽性/陰性符合率及其95%置信區(qū)間。
臨床試驗報告中應(yīng)對入組受試者的基本情況進行分析，包括受試者年齡、性別的分布情況，以及臨床診斷背景、既往治療情況等。特別應(yīng)針對用于特異性評價的各類受試者進行歸類匯總，確認入組樣本具有較好的代表性。臨床試驗中如涉及不同樣本類型，應(yīng)針對每種樣本類型分別進行統(tǒng)計分析。
臨床試驗應(yīng)針對經(jīng)治療及未經(jīng)治療的病例進行亞組分析，產(chǎn)在兩個亞組中的性能應(yīng)滿足臨床要求。
臨床試驗中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀、臨床診斷以及疾病治療、轉(zhuǎn)歸等信息進行充分的分析。臨床試驗結(jié)果應(yīng)能夠證明產(chǎn)品臨床性能滿足臨床要求。
三、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測試劑臨床證據(jù)的形式要求
申請人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結(jié)、臨床試驗報告以及臨床試驗數(shù)據(jù)庫。
臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供病例的臨床診斷結(jié)果及支持病例臨床診斷結(jié)果的信息。